Модифицированная матричная РНК для регенерации сердца

Инфаркт миокарда вызывает гибель миллиардов клеток сердечной мышцы. Вернув ей способность к регенерации, врачи могли бы добиться восстановления функции сердца.

Ученые давно пытаются найти эффективный и безопасный метод регенерации пораженной инфарктом сердечной мышцы. Испытаны несколько технологий: клеточные трансплантаты, генная инженерия, белковые препараты-стимуляторы. Однако ни одна из них не дала положительных и, главное, надежных результатов: клеточные трансплантаты плохо приживаются; в генной терапии исследователи столкнулись со сложностями в дозировке и риском неадекватного встраивания генов, чреватого развитием раковых опухолей; белковые препараты обладают слишком коротким периодом полужизни, чтобы успеть принести пользу сердцу, и действуют неизбирательно (сделать их мишенью именно сердце – очень непростая задача).

Еще одним подходом к регенерации сердца является стимуляция восстановления органа «изнутри», в частности, путем воздействия на клетки-предшественники. В одном из недавно испытанных методов для увеличения количества кардиомиоцитов предлагается использовать микроРНК – некодирующие РНК, регулирующие активность генов. Группа ученых из Бостонской детской больницы (Boston Children’s Hospital), Массачусетского общего госпиталя (Massachusetts General Hospital) и Гарвардского института стволовых клеток (Harvard Stem Cell Institute, HSCI) предлагает другую тактику – включение собственных клеточных ростовых сигналов сердца модифицированными матричными РНК (модРНК). Статья, описывающая результаты этого исследования, опубликована в журнале Nature Biotechnology.

Основанный на модифицированных матричных РНК подход впервые разработан Дерриком Росси (Derrick Rossi), PhD, из HSCI и Бостонской детской больницы. Доктор Росси химически оптимизировал матричные РНК – генетические кальки для биосинтеза белков, – чтобы избежать ответной реакции со стороны иммунной системы.

«Основанный на модифицированных матричных РНК подход в значительной степени сочетает в себе лекарственную и генную терапию», – объясняет соавтор статьи в Nature Biotechnology Уильям Пу (William Pu), MD. «Так же, как лекарства, модифицированные РНК действуют в течение определенного времени, а затем выводятся из организма. А так как это ген, вы знаете, что он делает, и вам не нужно разрабатывать заменяющий его препарат».

Руководитель исследования Кеннет Чиэнь (Kenneth Chien), MD, PhD, представляет себе модифицированные РНК как способ заставить регенерировать ткань поврежденного сердца. В экспериментах на мышах с моделью инфаркта его лаборатория показала, что модРНК, кодирующая фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), введенная вблизи зоны инфаркта, не только улучшает функцию сердца, но и увеличивает однолетнюю выживаемость с 20 до чуть менее 60 процентов.

У мышей модифицированная РНК, кодирующая фактор роста VEGF-A, заметно улучшает кровоснабжение сердечной мышцы (справа) по сравнению с контролем.
(Фото: vectorblog.org)

Ученые считают, что модРНК VEGF-A работает в основном за счет воздействия на клетки-предшественники, стимулируя их рост и дифференциацию в эндотелиальные клетки, создающие кровеносные сосуды. Хотя VEGF, как уже известно, способствует прорастанию существующих кровеносных сосудов, это его действие – активное влияние на судьбу клеток-предшественников – было неожиданным. Кроме того, эта молекула стимулирует дифференциацию клеток-предшественников в кардиомиоциты, хотя этот эффект выражен слабее.

Немаловажно, что модРНК VEGF-A эффективно проникают в сердечную мышцу и обладает минимальной токсичностью. Чтобы улучшить исход инфаркта и выживание достаточно даже одной дозы, имитирующей естественные клеточные сигналы.

Как средство лечения последствий инфаркта фактор VEGF, стимулирующий рост коллатеральных сосудов, изучается в течение почти двух десятилетий. Но результаты экспериментов на животных неоднозначны, а данные, полученные в клинических испытаниях, неудовлетворительны.

Ученые склоняются к выводу, что причиной тому – технология доставки. «Мы уверены, что большое значение имеют количество и сроки», – комментирует ситуацию доктор Пу.

В экспериментах на мышах лечение модРНК VEGF-A эффективно только в том случае, если прибегнуть к нему сразу после инфаркта, то есть именно тогда, когда организм пытается усилить свой собственный ответ. При этом короткий импульс, по-видимому, работает лучше: длительная экспрессия кодируемого доставленным геном VEGF фактически снижает выживаемость мышей, так как приводит к образованию дисфункциональных сосудов с повышенной проницаемостью.

По мнению доктора Пу, если дать кратковременный сильный паракринный сигнал, можно заставить клетки-предшественники сделать что-то терапевтически полезное и получить устойчивый эффект. «Мы обратились к сигнальным молекулам, потому что так делает сама природа».

Оригинальная статья:

Modified mRNA directs the fate of heart progenitor cells and induces vascular regeneration after myocardial infarction