Модифицированная матричная РНК для регенерации сердца
Инфаркт миокарда вызывает гибель миллиардов клеток сердечной мышцы. Вернув ей способность к регенерации, врачи могли бы добиться восстановления функции сердца.
Ученые давно пытаются найти эффективный и безопасный метод регенерации пораженной инфарктом сердечной мышцы. Испытаны несколько технологий: клеточные трансплантаты, генная инженерия, белковые препараты-стимуляторы. Однако ни одна из них не дала положительных и, главное, надежных результатов: клеточные трансплантаты плохо приживаются; в генной терапии исследователи столкнулись со сложностями в дозировке и риском неадекватного встраивания генов, чреватого развитием раковых опухолей; белковые препараты обладают слишком коротким периодом полужизни, чтобы успеть принести пользу сердцу, и действуют неизбирательно (сделать их мишенью именно сердце – очень непростая задача).
Еще одним подходом к регенерации сердца является стимуляция восстановления органа «изнутри», в частности, путем воздействия на клетки-предшественники. В одном из недавно испытанных методов для увеличения количества кардиомиоцитов предлагается использовать микроРНК – некодирующие РНК, регулирующие активность генов. Группа ученых из Бостонской детской больницы (Boston Children’s Hospital), Массачусетского общего госпиталя (Massachusetts General Hospital) и Гарвардского института стволовых клеток (Harvard Stem Cell Institute, HSCI) предлагает другую тактику – включение собственных клеточных ростовых сигналов сердца модифицированными матричными РНК (модРНК). Статья, описывающая результаты этого исследования, опубликована в журнале Nature Biotechnology.
Основанный на модифицированных матричных РНК подход впервые разработан Дерриком Росси (Derrick Rossi), PhD, из HSCI и Бостонской детской больницы. Доктор Росси химически оптимизировал матричные РНК – генетические кальки для биосинтеза белков, – чтобы избежать ответной реакции со стороны иммунной системы.
«Основанный на модифицированных матричных РНК подход в значительной степени сочетает в себе лекарственную и генную терапию», – объясняет соавтор статьи в Nature Biotechnology Уильям Пу (William Pu), MD. «Так же, как лекарства, модифицированные РНК действуют в течение определенного времени, а затем выводятся из организма. А так как это ген, вы знаете, что он делает, и вам не нужно разрабатывать заменяющий его препарат».
Руководитель исследования Кеннет Чиэнь (Kenneth Chien), MD, PhD, представляет себе модифицированные РНК как способ заставить регенерировать ткань поврежденного сердца. В экспериментах на мышах с моделью инфаркта его лаборатория показала, что модРНК, кодирующая фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), введенная вблизи зоны инфаркта, не только улучшает функцию сердца, но и увеличивает однолетнюю выживаемость с 20 до чуть менее 60 процентов.
У мышей модифицированная РНК, кодирующая фактор роста VEGF-A, заметно улучшает кровоснабжение сердечной мышцы (справа) по сравнению с контролем.
(Фото: vectorblog.org)
Ученые считают, что модРНК VEGF-A работает в основном за счет воздействия на клетки-предшественники, стимулируя их рост и дифференциацию в эндотелиальные клетки, создающие кровеносные сосуды. Хотя VEGF, как уже известно, способствует прорастанию существующих кровеносных сосудов, это его действие – активное влияние на судьбу клеток-предшественников – было неожиданным. Кроме того, эта молекула стимулирует дифференциацию клеток-предшественников в кардиомиоциты, хотя этот эффект выражен слабее.
Немаловажно, что модРНК VEGF-A эффективно проникают в сердечную мышцу и обладает минимальной токсичностью. Чтобы улучшить исход инфаркта и выживание достаточно даже одной дозы, имитирующей естественные клеточные сигналы.
Как средство лечения последствий инфаркта фактор VEGF, стимулирующий рост коллатеральных сосудов, изучается в течение почти двух десятилетий. Но результаты экспериментов на животных неоднозначны, а данные, полученные в клинических испытаниях, неудовлетворительны.
Ученые склоняются к выводу, что причиной тому – технология доставки. «Мы уверены, что большое значение имеют количество и сроки», – комментирует ситуацию доктор Пу.
В экспериментах на мышах лечение модРНК VEGF-A эффективно только в том случае, если прибегнуть к нему сразу после инфаркта, то есть именно тогда, когда организм пытается усилить свой собственный ответ. При этом короткий импульс, по-видимому, работает лучше: длительная экспрессия кодируемого доставленным геном VEGF фактически снижает выживаемость мышей, так как приводит к образованию дисфункциональных сосудов с повышенной проницаемостью.
По мнению доктора Пу, если дать кратковременный сильный паракринный сигнал, можно заставить клетки-предшественники сделать что-то терапевтически полезное и получить устойчивый эффект. «Мы обратились к сигнальным молекулам, потому что так делает сама природа».
Оригинальная статья:
Modified mRNA directs the fate of heart progenitor cells and induces vascular regeneration after myocardial infarction
Рис. 1. Имплантат NeuroPace, автоматически управляющий электрической активностью определенного участка мозга, пока имеет довольно большие размеры и его использование связано с риском инфицирования.
![[livejournal.com profile]](https://www.dreamwidth.org/img/external/lj-userinfo.gif){kind=small}