Считается, что сахарный диабет 2 типа, развивающийся, как правило, в зрелом возрасте, (но все чаще встречающийся и у детей), является результатом резистентности тканей к действию инсулина, вследствие чего у больных повышается уровень сахара в крови. В отличие от диабета 2 типа диагностируемый в детстве диабет 1 типа – аутоиммунное заболевание, при котором бета-клетки поджелудочной железы атакуются и повреждаются собственной иммунной системой больного.
Большинство научных работ, посвященных диабету 2 типа, сфокусировано на резистентности к инсулину, но доктор Хеброк и его коллеги считают, что во многих случаях, например, в подгруппе худощавых взрослых пациентов, одним из факторов возникновения заболевания может быть постепенное, развивающееся в течение длительного периода времени ослабление функции бета-клеток.
«У некоторых людей с высоким индексом массы тела бета-клетки хорошо справляются со своей функцией, в то время как у некоторых стройных – бета-клетки неэффективны», – поясняет доктор Хеброк.
В период развития поджелудочной железы изменения в экспрессии генов вызывают дифференциацию некоторых клеток в бета-клетки, но изученные исследователями лишенные гена VHL бета-клетки дедифференцировались. В них не было важнейших белков, всегда присутствующих в зрелых функциональных бета-клетках, и, наоборот, в этих клетках активно экспрессировался белок Sox9, вырабатывающийся в бета-клетках только до их полного созревания.
«Уровни маркеров зрелых клеток в этих клетках были понижены, а уровни маркеров, которых не должно было быть, повышены», – комментирует Хеброк.
Белок VHL – один из важнейших клеточных сенсоров кислорода. В условиях с низким содержанием кислорода VHL активирует внутриклеточные молекулярные пути, вызывающие компенсаторные метаболические изменения, направленные на защиту клетки. Если эти метаболические корректировки не достигают успеха, альтернативные пути подталкивают клетку к самоуничтожению.
Избирательно удалив VHL из бета-клеток, ученые имитировали условия недостатка кислорода только в одном типе клеток.
«Мы заставили бета-клетки «поверить», что они находятся в состоянии гипоксии, фактически не уменьшая количества кислорода», – продолжает Хеброк.
Даже незначительное увеличение массы тела у лиц с некоторым нарушением функции бета-клеток может повысить требования по выработке инсулина до точки, в которой эти требования начинают превышать возможности клеток.
«Бета-клетка – очень сложная клетка, вырабатывающая огромное количество инсулина жестко регулируемым образом. Лишение ее кислорода превращает «Порше» в «Вольксваген Жук» – высокооктановый гоночный автомобиль в автомобиль, который вы теперь должны заправлять бензином с низким октановым числом. Он все еще сможет доехать из пункта А в пункт Б, но не сможет сделать это так, как надо», – проводит аналогию доктор Хеброк.
Он считает, что многие случаи диабета являются результатом неуклонного, развивающегося в течение длительного времени ослабления функции уже поврежденных бета-клеток, вынужденных справляться с повышающейся потребностью в инсулине.
«То, что мы здесь показываем, – другой взгляд на процесс развития диабета», – поясняет ученый.
По его мнению, цепочку событий нельзя представить следующим образом: вы здоровы – затем у вас предиабет – затем у вас диабет – затем ваши бета-клетки погибают. Скорее это плавное снижение, где функция бета-клеток сходит на нет с течением времени.
Между тем, ученым, опубликовавшим свою статью в журнале Nature Biotechnology, удалось восстановить нормальные уровни инсулина и глюкозы у мышей, не имевших функциональных бета-клеток, путем трансформации других клеток поджелудочной железы в клетки, близкие к бета-клеткам.
Сначала исследователи ввели мышам токсин, специфически поражающий бета-клетки, что вызвало у них симптомы диабета. Спустя пять недель этим мышам имплантировали миниатюрные помпы, непрерывно в течение семи дней вводившие животным две сигнальные молекулы, известные как цитокины.
Введение этих двух цитокинов – эпидермального фактора роста и цилиарного нейротрофического фактора – восстановило у мышей нормальные уровни глюкозы и инсулина. Адекватный контроль над сахаром в крови сохранялся у животных в течение восьми месяцев – до момента завершения исследования.
Дальнейшие эксперименты показали, что введение цитокинов оказывало действие за счет «перепрограммирования» ациноцитов – клеток поджелудочной железы, которые в норме секретируют пищеварительные ферменты, а не инсулин, – заставляя их приобретать свойства бета-клеток, включая чувствительность к глюкозе и способность секретировать гормон для ее усвоения.
В предыдущих работах уже было показано, что определенные факторы транскрипции, доставляемые вирусами, могут перепрограммировать ацинарные клетки мышей, но это исследование представляет первое доказательство того, что перепрограммирование ациноцитов в бета-клетки возможно провести в организме живого животного фармакологическим путем. Поскольку вирусная доставка сложна и рискованна, новый подход представляет собой перспективную стратегию терапии диабета 1 типа и диабета 2 типа с дисфункцией бета-клеток.
«Фармакотерапия, создающая новые бета-клетки, очень помогла бы пациентам с диабетом 1 типа при условии, что сегодняшние открытия, сделанные на мышиных моделях, могут быть использованы для выявления поддающихся воздействию лекарственных препаратов мишеней в поджелудочной железе человека, и при условии, что нам удастся остановить постоянно идущее аутоиммунное разрушение бета-клеток», – говорит первый автор статьи Люк Байенс (Luc Baeyens), постдокторант лаборатории Майкла Джёмана (Michael German), MD, заместителя директора Центра диабета UCSF. «В краткосрочной перспективе эта модель может служить платформой для выявления и изучения новых соединений с терапевтическим потенциалом. В долгосрочной перспективе, несмотря на эти обнадеживающие результаты, мы пока еще очень далеки от использования выводов нашей работы в клинической практике».
Оригинальные статьи
VHL-mediated disruption of Sox9 activity compromises β-cell identity and results in diabetes mellitus
Transient cytokine treatment induces acinar cell reprogramming and regenerates functional beta cell mass in diabetic mice
http://www.ucsf.edu/…and-how-they
![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
![[livejournal.com profile]](https://www.dreamwidth.org/img/external/lj-userinfo.gif){kind=small}
